TY - JOUR AB - We expanded GWAS discovery for type 2 diabetes (T2D) by combining data from 898,130 European-descent individuals (9% cases), after imputation to high-density reference panels. With these data, we (i) extend the inventory of T2D-risk variants (243 loci, 135 newly implicated in T2D predisposition, comprising 403 distinct association signals); (ii) enrich discovery of lower-frequency risk alleles (80 index variants with minor allele frequency <5%, 14 with estimated allelic odds ratio >2); (iii) substantially improve fine-mapping of causal variants (at 51 signals, one variant accounted for >80% posterior probability of association (PPA)); (iv) extend fine-mapping through integration of tissue-specific epigenomic information (islet regulatory annotations extend the number of variants with PPA >80% to 73); (v) highlight validated therapeutic targets (18 genes with associations attributable to coding variants); and (vi) demonstrate enhanced potential for clinical translation (genome-wide chip heritability explains 18% of T2D risk; individuals in the extremes of a T2D polygenic risk score differ more than ninefold in prevalence). AU - Mahajan,A AU - Taliun,D AU - Thurner,M AU - Robertson,NR AU - Torres,JM AU - Rayner,NW AU - Payne,AJ AU - Steinthorsdottir,V AU - Scott,RA AU - Grarup,N AU - Cook,JP AU - Schmidt,EM AU - Wuttke,M AU - Sarnowski,C AU - Magill,R AU - Nano,J AU - Gieger,C AU - Trompet,S AU - Lecoeur,C AU - Preuss,MH AU - Prins,BP AU - Guo,X AU - Bielak,LF AU - Below,JE AU - Bowden,DW AU - Chambers,JC AU - Kim,YJ AU - Ng,MCY AU - Petty,LE AU - Sim,X AU - Zhang,W AU - Bennett,AJ AU - Bork-Jensen,J AU - Brummett,CM AU - Canouil,M AU - Kardt,K-UE AU - Fischer,K AU - Kardia,SLR AU - Kronenberg,F AU - Lall,K AU - Liu,C-T AU - Locke,AE AU - Luan,J AU - Ntalla,L AU - Nylander,V AU - Schoenherr,S AU - Schurmann,C AU - Yengo,L AU - Bottinger,EP AU - Brandslund,I AU - Christensen,C AU - Dedoussis,G AU - Florez,JC AU - Ford,I AU - France,OH AU - Frayling,TM AU - Giedraitis,V AU - Hackinger,S AU - Hattersley,AT AU - Herder,C AU - Ikram,MA AU - Ingelsson,M AU - Jorgensen,ME AU - Jorgensen,T AU - Kriebel,J AU - Kuusisto,J AU - Ligthart,S AU - Lindgren,CM AU - Linneberg,A AU - Lyssenko,V AU - Mamakou,V AU - Meitinger,T AU - Mohlke,KL AU - Morris,AD AU - Nadkarni,G AU - Pankow,JS AU - Peters,A AU - Sattar,N AU - Stancakova,A AU - Strauch,K AU - Taylor,KD AU - Thorand,B AU - Thorleifsson,G AU - Thorsteinsdottir,U AU - Tuomilehto,J AU - Witte,DR AU - Dupuis,J AU - Peyser,PA AU - Zeggini,E AU - Loos,RJF AU - Froguel,P AU - Ingelsson,E AU - Lind,L AU - Groop,L AU - Laakso,M AU - Collins,FS AU - Jukema,JW AU - Palmer,CNA AU - Grallert,H AU - Metspalu,A AU - Dehghan,A AU - Koettgen,A AU - Abecasis,GR AU - Meigs,JB AU - Rotter,J AU - Marchini,J AU - Pedersen,O AU - Hansen,T AU - Langenberg,C AU - Wareham,NJ AU - Stefansson,K AU - Gloyn,AL AU - Morris,AP AU - Boehnke,M AU - McCarthy,M DO - 10.1038/s41588-018-0241-6 EP - 1515 PY - 2018/// SN - 1061-4036 SP - 1505 TI - Fine-mapping type 2 diabetes loci to single-variant resolution using high-density imputation and islet-specific epigenome maps T2 - Nature Genetics UR - http://dx.doi.org/10.1038/s41588-018-0241-6 UR - http://gateway.webofknowledge.com/gateway/Gateway.cgi?GWVersion=2&SrcApp=PARTNER_APP&SrcAuth=LinksAMR&KeyUT=WOS:000448398000006&DestLinkType=FullRecord&DestApp=ALL_WOS&UsrCustomerID=1ba7043ffcc86c417c072aa74d649202 UR - http://hdl.handle.net/10044/1/64303 VL - 50 ER -